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Nature重磅：這個(gè)調(diào)節(jié)膽固醇代謝的基因，或成增強(qiáng)癌癥免疫療法的“新星”

日期:2020-11-12

Nature重磅：這個(gè)調(diào)節(jié)膽固醇代謝的基因，或成增強(qiáng)癌癥免疫療法的“新星”

原創(chuàng)??

盡管以PD-1/PD-L1為代表的癌癥免疫療法為10%-30%的癌癥患者帶來(lái)了延長(zhǎng)生命喜悅，但是遺憾的是，這一療法在大多數(shù)患者身上收效甚微。長(zhǎng)期以來(lái)，研究人員一直在尋找增強(qiáng)該療法效果的方法，以期造福更多癌癥患者。
當(dāng)?shù)貢r(shí)間11月11日，杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院Chuan-Yuan Li教授課題組聯(lián)合中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院、上海交通大學(xué)第一人民醫(yī)院以及復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院的研究人員共同在《Nature》發(fā)表了題為“Inhibition of PCSK9 potentiates immune checkpoint therapy for cancer”的研究報(bào)告，指出一種調(diào)節(jié)膽固醇代謝的關(guān)鍵蛋白具有腫瘤免疫調(diào)節(jié)功能，抑制該蛋白的活性能夠促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞的瘤內(nèi)浸潤(rùn)，增強(qiáng)腫瘤免疫治療的效果。

//doi.org/10.1038/s41586-020-2911-7

這是一種被稱為前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,?PCSK9)的絲氨酸蛋白酶，主要由肝臟產(chǎn)生。PCSK9能夠與細(xì)胞表面的低密度脂蛋白受體(LDLR)結(jié)合，共同轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體使后者發(fā)生降解，從而降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。
近年來(lái)，膽固醇代謝在腫瘤免疫治療中的重要性日益凸顯，抑制一種被稱為ACAT1的酯化膽固醇酶可以通過(guò)增強(qiáng)T細(xì)胞抗原受體的聚集來(lái)增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤活性。也有研究報(bào)道，降低血液膽固醇水平可以促進(jìn)基于過(guò)繼T細(xì)胞的癌癥免疫治療。基于這些發(fā)現(xiàn)，研究人員猜想，PCSK9或許也參與調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫。
為了驗(yàn)證這一猜想，研究人員首先使用CRISPR–Cas9技術(shù)敲除了小鼠黑色素瘤、乳腺癌、結(jié)腸癌等腫瘤模型中的PCSK9基因，此時(shí)小鼠體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)延遲。進(jìn)一步分析表明，抑制PCSK9能夠與抗PD1抗體協(xié)同抑制腫瘤生長(zhǎng)。

PCSK9耗竭減少同基因小鼠的腫瘤生長(zhǎng)

免疫熒光染色和流式細(xì)胞術(shù)分析表明，抑制PCSK9導(dǎo)致腫瘤內(nèi)CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞（ctl）、CD4+T輔助細(xì)胞（TH）細(xì)胞、γδT細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的數(shù)量顯著增加。
此前有研究稱膽固醇水平可能會(huì)影響主要組織相容性復(fù)合體-I類（MHC-I）的循環(huán)利用，因此，研究人員推測(cè)PCSK9可能通過(guò)LDLR間接調(diào)節(jié)MHC-I水平。
于是，研究人員對(duì)敲除了PCSK9基因或是過(guò)表達(dá)PCSK9基因的小鼠黑色素瘤腫瘤模型中的H2-K1以及PCSK9進(jìn)行了免疫熒光共染色。發(fā)現(xiàn)在PCSK9過(guò)度表達(dá)的細(xì)胞中，更多的H2-K1定位在溶酶體中，而較少位于質(zhì)膜中；而在PCSK9基因敲除細(xì)胞中，H2-K1染色顯示更大面積定位于質(zhì)膜。進(jìn)一步分析表明，PCSK9通過(guò)溶酶體介導(dǎo)的降解以類似于其對(duì)LDLR負(fù)性調(diào)節(jié)的方式下調(diào)MHC-I表面水平。
總之，這項(xiàng)研究表明，抑制PCSK9是增強(qiáng)癌癥免疫檢查點(diǎn)治療的一個(gè)有希望的方法，或?qū)榘┌Y患者帶來(lái)新的治療選擇。

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