老年癡呆癥（Alzheimer’s disease, AD）是在導致人類死亡的主要原因之一，并影響全球影響約5000萬人的健康和生活。
與其他主要疾病不同的是，目前尚無批準的任何療法來減緩或逆轉AD。
為了攻克AD，從1998年起至今，全球累計投入超過6000億美元的研發費用。包括輝瑞、禮來、羅氏、默沙東、阿斯利康、默克等知名制藥公司，均在AD藥物研究中投入過巨額資金，但均宣布失敗或者不得不終止研究。
這些研發中最重要的治療靶點，是針對大腦中的β淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊。
Aβ斑塊一直被認為是導致AD的罪魁禍首。
Aβ本來是以孤立的分子存在，在人體的正常代謝中可以被降解。但是由于某些原因，Aβ逐漸聚集成團，最后形成不能被有效清除的Aβ斑塊。同時，Aβ斑塊進一步觸發免疫級聯應答，引起神經炎癥，并誘導產生tau蛋白纖維纏結。最后導致神經元死亡，從影像學上直接看到的就是腦萎縮。
于是以清除Aβ為目標的系列新藥被研發并頻頻開始臨床試驗。包括目前最有希望有效、也是目前幾乎唯一有希望獲得美國FDA批準的藥物，Biogen（百健）公司的人源單克隆抗體aducanumab，正是選擇性結合大腦的Aβ斑塊，讓小膠質細胞將這些斑塊清除。
Aβ只是毒害大腦、引起癡呆的惡棍嗎？
德國的Alison Abbott于11月4日在Nature新聞版撰文，總結了感染與AD發病的系列高質量研究，指出Aβ具有另外一個極其重要的作用：1，Aβ原本是幫助保護大腦抵抗外來感染的英雄；2，在抵抗感染的過程中，Aβ過度表達而成為難以清除且導致AD的Aβ斑塊。
來源：Nature?559，S4-S7（2018）。
如上圖所示，大腦中的微生物感染導致細胞因子的釋放，激活人體酶將淀粉樣蛋白前體剪接成淀粉樣蛋白（Aβ），Aβ聚集成團以捕獲病原體，但同時也形成了難以清除的Aβ斑塊。
這不禁讓我想起了之前看過的一部電影：300。即“斯巴達三百勇士”。古希臘聯邦時代，斯巴達重裝武士是抵抗波斯大軍的主力之一，更在溫泉關一役中以少勝多，成為抗擊外敵的英雄。
但真實的歷史中，斯巴達人在希臘聯邦內卻是惡棍。抵抗波斯人的戰役中，激發出越來越多、越來越強的斯巴達重裝勇士，逐漸成為其他希臘其他城邦的噩夢；很多城邦遭受斯巴達人的壓迫，被斯巴達人殺害、或者成為斯巴達人的奴隸而被肆意奴役。
回到Aβ和AD。正如目前越來越多的證據顯示的，Aβ是大腦抵抗感染的英雄；但在抵抗感染過程中變得越來越多、越來越大的Aβ斑塊，卻成為了導致老年性癡呆的罪魁禍首。
對于感染和AD的關系，Aβ在中樞神經系統隱匿感染中及后續AD發展中的作用，還需要更多深入的研究。
但我們需要警惕的是，目前正在待批的第一個真正可以阻遏AD病情進展的藥物，正是以清除Aβ為目標的單抗。這種治療意味著，抗Aβ單抗在清除Aβ斑塊的同時，可能也會削弱人體對抗顱內感染的防御系統。?
參考資料：
[1].Are infections seeding some cases of Alzheimer’s disease?
