爆發(fā)于2019年底的新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情已成為全球性的公共衛(wèi)生大事件，給全球經濟和人們健康造成了巨大沖擊。目前新冠病毒全球蔓延形勢依舊非常嚴峻，國際上尚無針對COVID-19的特效藥物批準上市，《Nature Medicine（自然醫(yī)學）》相關研究顯示，疫苗保護力可能只有2-3個月，因此亟需開發(fā)安全、有效的新機制藥物以滿足巨大的臨床需求。
中和抗體是預防和治療新冠病毒感染的有效手段。相比于疫苗，中和抗體在已感染病人的應急治療中具有明確、立竿見影的治療效果，這一點在埃博拉病毒疫情的藥物開發(fā)中已得到充分證實。現(xiàn)有在研的中和抗體絕大部分為靜脈注射，如果能采用吸入式方式給藥，藥物可直達肺部，起效快，且易用性強，在新冠肺炎的防治中將發(fā)揮顯著作用。
2020年8月11日，位于張江科學城上海國際醫(yī)學園區(qū)的洛啟生物自主研發(fā)的全球首款吸入式COVID-19中和納米抗體藥物LQ050的研究成果在BioRxiv預印本平臺公布。論文題目為《A potent neutralizing nanobody against SARS-CoV-2 with inhaled delivery potential》。論文的通訊作者為公司創(chuàng)始人萬亞坤博士。
洛啟的LQ050相比于其它在研的疫苗和中和抗體藥物有非常顯著的優(yōu)勢，主要體現(xiàn)在以下幾方面：
1、采用吸入式給藥，藥物直達肺部，起效快，同時提高藥物利用率，降低治療所需劑量。2、減少系統(tǒng)性暴露，降低毒性。3、吸入式給藥治療無痛，方便，患者依從性高。4、由于納米抗體穩(wěn)定性好，藥物可放入口罩或者公共區(qū)域的中央空調系統(tǒng)，預防新冠病毒。5、納米抗體相比于常規(guī)抗體沒有Fc結構域，可以有效避免抗體依賴性增強效應(ADE)。6、利用畢赤酵母表達，周期短，產量高，適合批量生產并可推動產品加速上市。
LQ050是洛啟生物團隊耗時4個月開發(fā)出的一款可以高效中和(0.55 μg/mL)SARS-CoV-2真病毒的納米抗體，可有效阻斷多種冠狀病毒(SARS-CoV1和bat-SL-CoV-WIV1)與ACE2的結合，同時LQ050還可阻斷不同SARS-CoV-2突變體與ACE2的結合，具有很高的臨床開發(fā)價值。利用洛啟生物成熟的畢赤酵母CMC工藝開發(fā)平臺，LQ050的發(fā)酵產量高達20g/L，達到行業(yè)國際最高水準，極大降低了用藥成本。LQ050良好的穩(wěn)定性為吸入式藥物的開發(fā)提供了良好的基礎。目前，該項目已完成工藝開發(fā)、質量控制、制劑開發(fā)等研究，正在進行最后工藝確認。下面將對該藥物的重點數(shù)據(jù)進行解讀：
一、 真病毒中和活性高?
洛啟生物團隊首先從380多個分子中篩選出7個候選分子，緊接著對這7個分子進行了真病毒中和活性研究，發(fā)現(xiàn)Nb16-68和Nb11-59在濃度為5ug/ml時具有近100%的真病毒中和活性，通過進一步實驗發(fā)現(xiàn)Nb11-59(LQ050)比Nb16-68的真病毒中和活性更高(IC50：0.55 μg/ml vs 2.2μg/ml)。真病毒中和活性工作由武漢病毒所宮睿教授團隊開展。
二、 覆蓋多種突變體，具有廣譜抗病毒作用
研究發(fā)現(xiàn)Nb11-59(LQ050)可結合SARS-CoV-2的RBD及多種RBD突變體，并且能夠阻斷SARS-CoV2-RBD及不同突變體與ACE2的結合，此外LQ050還能識別SARS-CoV1-RBD及bat-SL-CoV-WIV1-RBD并能夠阻斷這兩種RBD與ACE2的結合。
三、 產量高，適合大規(guī)模生產：發(fā)酵工藝的開發(fā)與優(yōu)化已完成，產量達到20g/L
洛啟生物團隊采用公司獨有的畢赤酵母CMC工藝開發(fā)平臺對Nb11-59（LQ050）進行7L小試生產，令人驚喜的是，213小時后Nb11-59的表達產量已達20g/L，這也是目前報道的表達量最高的酵母表達平臺。
四、 純度高：純化工藝開發(fā)與優(yōu)化已完成
經下游分離純化后發(fā)現(xiàn)，Nb11-59的純度已超過99.9%，這表明洛啟生物團隊已掌握Nb11-59的小試開發(fā)工藝，為后續(xù)進一步放大生產提供了重要的開發(fā)經驗。
五、 在優(yōu)化的制劑處方條件下，該分子的穩(wěn)定性好，適合開發(fā)吸入式給藥
更讓人驚喜的是，洛啟生物團隊利用公司自建的吸入式大分子藥物研發(fā)平臺，計劃開發(fā)全球首款吸入式COVID-19中和納米抗體藥物，經過多種嚴苛測試發(fā)現(xiàn)納米抗體的穩(wěn)定性極佳，特別是霧化前后納米抗體仍然保持著優(yōu)秀的穩(wěn)定性，為后續(xù)進行吸入式COVID-19中和納米抗體藥物的深入研究提供支持。
關于洛啟生物
洛啟生物是全球領先的納米抗體創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)，公司成立于上海國際醫(yī)學園區(qū)，有超過1000平方米的研發(fā)生產基地以及特有的駱駝養(yǎng)殖基地。洛啟生物自主創(chuàng)建了基于納米抗體的五大核心技術平臺：納米抗體快速篩選平臺、畢赤酵母CMC工藝開發(fā)平臺、吸入式大分子藥物研發(fā)平臺、納米抗體長效平臺和納米抗體雙抗平臺，各平臺均具有非常獨特的行業(yè)優(yōu)勢。公司目前主要在研產品覆蓋呼吸、眼科和腫瘤等熱門靶點，并制定了創(chuàng)新應用場景產品研發(fā)策略，提高藥物利用率和患者依從性。
關于納米抗體
納米抗體是由比利時科學家于1993年在自然雜志中首次報道，在羊駝外周血液中存在一種天然缺失輕鏈的抗體，該抗體只包含一個重鏈可變區(qū)(VHH)和兩個常規(guī)的CH2與CH3區(qū)，但卻不像人工改造的單鏈抗體片段(scFv)那樣容易相互沾粘，甚至聚集成塊。更重要的是單獨克隆并表達出來的VHH結構具有與原重鏈抗體相當?shù)慕Y構穩(wěn)定性以及與抗原的結合活性，是已知的可結合目標抗原的最小單位。VHH晶體為2.5nm,長4nm,分子量只有15KD,因此也被稱作納米抗體(Nanobody, Nb)，納米抗體由于其分子量小，結構簡單，因此具有一系列優(yōu)勢，如免疫原性低，水溶性高，穩(wěn)定性強，易于生產，易與其它分子偶聯(lián)，給藥方式多樣化等。
不同類型的抗體結構
LQ050是洛啟生物吸入式大分子藥物研發(fā)平臺的產物，我們期待洛啟生物的吸入式COVID-19中和納米抗體藥物在抗擊疫情的嚴峻形勢下，能利用畢赤酵母表達的時間和成本優(yōu)勢，加速研發(fā)，早日上市，成為抗擊疫情的主力軍，為新冠疫情的防治貢獻自己的力量，造福全球患者。
