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北京新冠病例現(xiàn)D614G突變,感染力或增強(qiáng)近10倍!

日期:2020-06-24


攝圖網(wǎng)

近期北京疫情因“新發(fā)地”相關(guān)多個聚集病例事件,出現(xiàn)疫情“小高峰”,受到全國關(guān)注。一方面是由于“新發(fā)地”在疫情爆發(fā)前10天,有超過百萬人去過“新發(fā)地”,這些人群中,被感染的人員可能帶來非常大的不確定風(fēng)險。另外,不管是“物傳人”還是“人傳人”問題還尚不清楚,海鮮市場與百事廠區(qū)出現(xiàn)多人聚集性病例事件,引發(fā)公眾對海鮮等冷凍食品、可樂、薯片等安全性的擔(dān)憂。
北京市衛(wèi)生健康委22日通報,21日0時至24時,北京市新增報告本地新冠肺炎確診病例9例、疑似病例2例、無癥狀感染者5例,6月11日以來,北京市累計報告本地新冠肺炎確診病例236例,在院236例,尚在觀察的無癥狀感染者22例。并有天津、河北、浙江、遼寧、四川多地發(fā)現(xiàn)超過20例的北京關(guān)聯(lián)病例,相關(guān)傳播溯源工作難度上升。

新發(fā)地與華南海鮮市場、中央公園面積比較,reuters.

中國疾控中心病毒病所專家先后在6月14日和15日、17日,3次進(jìn)入新發(fā)地農(nóng)產(chǎn)品批發(fā)市場,采集了數(shù)百份樣本,發(fā)現(xiàn)有不少陽性樣本,這些陽性環(huán)境樣本可以幫助研究者還原“案發(fā)現(xiàn)場”,鎖定傳染范圍甚至傳染源。專家傾向認(rèn)為,“人傳人”與“物傳人”都可能發(fā)生,是物品或人將北京之外的新冠病毒帶入了“新發(fā)地”。


“新型冠狀病毒國家科技資源服務(wù)系統(tǒng)”//nmdc.cn/nCoV

6月18日晚間,中國疾控中心已通過“新型冠狀病毒國家科技資源服務(wù)系統(tǒng)”正式發(fā)布2020年6月北京新發(fā)地新冠疫情及病毒基因組序列數(shù)據(jù)。主要包括北京市確診病例基因組序列數(shù)據(jù)(NMDC60013902-01、NMDC60013903-02)以及環(huán)境樣本基因組序列數(shù)據(jù)(NMDC60013903-03),這3個樣本均采集于2020年6月11日,為近期北京爆發(fā)的病毒樣本。同時中國疾控中心也向世界衛(wèi)生組織及全球共享流感數(shù)據(jù)倡議組織(GISAID)提交了新冠疫情及病毒基因組序列數(shù)據(jù),以全球共享數(shù)據(jù)。

nextstrain網(wǎng)站展示北京樣本基因組序列數(shù)據(jù)位置,//nextstrain.org/ncov


比對此前數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),最近發(fā)布的北京爆發(fā)3組序列病毒樣本均存在D614G突變,并落在同一個進(jìn)化簇中,該進(jìn)化簇中多為歐洲病例樣本,與前期采樣的3個輸入型的病毒的基因序列很不一樣,在全球冠狀病毒的進(jìn)化架構(gòu)中,和這3個北京的新冠病毒序列最接近的為來自中國臺灣、希臘和葡萄牙的新近發(fā)布的新冠序列。

bioRxiv preprint doi: //doi.org/10.1101/2020.06.14.151357

D614G流行變異情況,The D614G mutation of SARS-CoV-2 spike protein enhances viral infectivity and decreases neutralization sensitivity to individual convalescent sera,doi:?//doi.org/10.1101/2020.06.20.161323

具有D614G突變的毒株于2月初開始在歐洲傳播,到5月成為世界范圍內(nèi)的主流毒株,在歐洲和北美占近70%的測序樣本。在印度,巴西、伊朗等地均有發(fā)現(xiàn)。

The D614G mutation in the SARS-CoV-2 spike protein reduces S1 shedding and increases infectivity,bioRxiv preprint doi: //doi.org/10.1101/2020.06.12.148726

美國斯克里普斯研究所(Scripps Research)病毒學(xué)家Hyeryun Choe團(tuán)隊在預(yù)印本網(wǎng)站bioRxiv文章稱發(fā)表最新研究表明,在整個歐洲和美國流行的 SARS-CoV-2變異體中的微小基因突變,有可能增加冠狀病毒上刺突蛋白的數(shù)量,這將大大提高了該病毒感染力,其感染人細(xì)胞的能力提高9-10倍。

D614G突變與感染力增強(qiáng)有關(guān),bioRxiv preprint doi: //doi.org/10.1101/2020.06.12.148726

SARS-CoV-2分離株編碼病毒中的D614G突變隨時間推移,峰值(S)蛋白在發(fā)現(xiàn)它的位置上占主導(dǎo)地位,這表明這種變化增強(qiáng)了病毒的傳播。Hyeryun Choe團(tuán)隊比較了功能殘基上帶有天冬氨酸(SD614)和甘氨酸(SG614)的S蛋白的特性,觀察到以SG614偽病毒感染的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染了ACE2表達(dá)細(xì)胞比使用SD614的細(xì)胞明顯更有效。使用類似病毒SARS-CoV-2 M,N,E和S蛋白的方法獲得了類似的結(jié)果,SG614確實(shí)做到了不能比SD614更有效地結(jié)合ACE2,并且包含這些S的偽病毒康復(fù)期血漿以可比的效率中和蛋白質(zhì)。這些結(jié)果表明SG614比SD614更穩(wěn)定,這與流行病學(xué)一致數(shù)據(jù)表明帶有SG614的病毒可以更有效地傳播。

D614G突變,bioRxiv preprint doi: //doi.org/10.1101/2020.06.12.148726

需要指出的是,該研究是使用制造關(guān)鍵冠狀病毒蛋白的無害病毒進(jìn)行的,研究觀察到的變化是否還能轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)世界中傳播能力的提高,還需要進(jìn)行更多的流行病學(xué)研究。

The D614G mutation in SARS-CoV-2 Spike increases transduction of multiple human cell types,bioRxiv preprint doi: //doi.org/10.1101/2020.06.14.151357

6月15日,紐約基因組研究中心Neville E. Sanjana團(tuán)隊基于偽病毒和人肺上皮細(xì)胞等細(xì)胞系,再次發(fā)現(xiàn)D614G變異讓偽病毒感染細(xì)胞的能力提升2.4-7.7倍,其中感染人肝細(xì)胞(Huh7.5-ACE2)最為顯著。
來自美國這些研究表明,這一新冠病毒變種與此前中國武漢發(fā)現(xiàn)的病毒不同(沒有這種刺突蛋白突變),這或許可以解釋為什么新冠病毒能夠在歐洲、北美和拉丁美洲更廣泛地傳播。但也有其他科學(xué)家警告稱,要確定病毒差異是否影響爆發(fā)過程的因素,還需要進(jìn)行大量研究。其他因素顯然也影響了這一傳播,包括封城時間、出行、社交方式和運(yùn)氣等。

D614G流行變異情況,The D614G mutation of SARS-CoV-2 spike protein enhances viral infectivity and decreases neutralization sensitivity to individual convalescent sera,doi:?//doi.org/10.1101/2020.06.20.161323

6月20日,重慶醫(yī)科大學(xué)黃愛龍教授團(tuán)隊在預(yù)印本網(wǎng)站Biorxiv發(fā)表研究稱,新冠病毒刺突S蛋白D614G氨基酸殘基的突變可顯著增強(qiáng)病毒的感染能力,并且能夠降低對個體恢復(fù)期血清的敏感性。
這項研究再次證實(shí)美國斯克里普斯研究所等機(jī)構(gòu)對出現(xiàn)在S蛋白中的D614G變異做了初步研究,發(fā)現(xiàn)新冠病毒S蛋白的D614G變異會提升新冠病毒感染細(xì)胞的能力。
文章指出,介導(dǎo)SARS-CoV-2進(jìn)入宿主細(xì)胞的刺突蛋白是疫苗和治療劑的主要靶標(biāo)之一。因此,深入了解S蛋白的序列變異是了解SARS-CoV-2的感染和抗原性的關(guān)鍵。
黃愛龍教授團(tuán)隊觀察到了S蛋白在614位的顯性突變(天冬氨酸對甘氨酸,D614G突變)。使用基于偽病毒的分析,發(fā)現(xiàn)S-D614和S-G614蛋白假型病毒共享一個共同的受體,即人血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2),該重組受體可以被重組ACE2與人IgG1融合的Fc區(qū)阻斷。但是,S-D614和S-G614蛋白表現(xiàn)出功能差異。首先,S-G614蛋白可以更有效地被絲氨酸蛋白酶elastase-2裂解,其次,S-G614偽病毒感染的293T-ACE2細(xì)胞比S-D614偽病毒更有效。

S-G614蛋白偽病毒顯示出更強(qiáng)的感染力,The D614G mutation of SARS-CoV-2 spike protein enhances viral infectivity and decreases neutralization sensitivity to individual convalescent sera,doi:?//doi.org/10.1101/2020.06.20.161323

文章指出,迫切需要確定這種稱為D614G的突變會對從未有相關(guān)突變病毒中恢復(fù)的人們造成何種威脅。同樣令人擔(dān)憂的是,對于以前感染了較溫和毒株且已經(jīng)康復(fù)的患者,新毒株實(shí)際可能導(dǎo)致第二次感染,但尚無臨床證據(jù)。他們的研究發(fā)現(xiàn)來自恢復(fù)期COVID-19患者的93%(38/41)血清可以中和S-D614和S-G614偽型病毒具有相當(dāng)?shù)男剩s7%(3/41)的恢復(fù)期血清顯示出對S-G614假病毒的中和活性降低。這些發(fā)現(xiàn)對SARS-CoV-2傳播和免疫干預(yù)具有重要意義。
黃愛龍教授團(tuán)隊指出,鑒于SARS-CoV-2 RNA基因組的進(jìn)化性質(zhì),可能需要進(jìn)一步考慮抗體治療和疫苗設(shè)計,以適應(yīng)D614G和其他可能影響病毒免疫原性的突變。

Spike mutation pipeline reveals the emergence of a more transmissible form of SARS-CoV-2,bioRxiv preprint doi: //doi.org/10.1101/2020.04.29.069054

今年4月份,IBM AI醫(yī)療團(tuán)隊在四月份的一項研究中警告稱,D614G突變可能會降低針對該病毒刺突蛋白的疫苗計劃有效性。5月,洛斯阿拉莫斯(Los Alamos)國家實(shí)驗室的研究員貝特·科伯(Bette Korber)發(fā)表論文指出,歐洲和美國東海岸流行的是一種新型突變體病毒,其傳播力更強(qiáng)。科學(xué)家開始將注意力集中在D614G突變上。另外塞爾維亞一項研究中得出類似的結(jié)論。
但綜合多項研究來看,新冠病毒基因序列23403位點(diǎn)從A(腺嘌呤)突變成了G(鳥嘌呤)導(dǎo)致的D614G突變,相應(yīng)的棘狀蛋白的第614個氨基酸從D變成了G D614G突變使病毒的棘狀蛋白增加4-5倍,并使這些蛋白更穩(wěn)定、進(jìn)而使病毒更容易侵入人體細(xì)胞,實(shí)驗室環(huán)境下可達(dá)9倍效率,D614G突變在現(xiàn)實(shí)環(huán)境下對新冠病毒感染力的影響仍待研究。
北京疫情病毒突變屬于D614G變異,并已有多地報告北京相關(guān)病例,諸如天津市疾控中心對天津第137例確診病例呼吸道標(biāo)本的新冠病毒全基因組高通量測序和序列分析,并由中國疾控中心復(fù)核,確認(rèn)與北京新發(fā)地市場相關(guān)病例的病毒序列完全相同,屬于L基因型歐洲家系分支I。
這可能給防疫帶來困難。目前,北京市正加快儲備和加強(qiáng)北京核酸檢測的力量,以進(jìn)一步擴(kuò)大核酸檢測范圍,湖北、遼寧等多地也開始援助北京,以提升其檢測能力,并有強(qiáng)化社區(qū)管控趨勢。


因此,我們要準(zhǔn)備應(yīng)對病毒常態(tài)化與不確定性,從全球來看大流行遠(yuǎn)還沒結(jié)束,大規(guī)模篩查后仍然存在漏網(wǎng)之魚,全國各地都有可能再次拉起警報。

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