許多常用的醫療器械，例如導管、體外循環系統和血管內移植物，都會與循環血接觸。因此，在將這些器械提交給監管機構尋求批準之前，需要評估其血液相容性，例如溶血和血栓形成的風險。評估所需的測試取決于所涉及的特定醫療器械的接觸類型和持續時間（ISO10993-4醫療器械的生物評定第4部分：與血液相互作用的試驗的選擇）。

血液形容性評估的必要性

標準中重點顯示的測試用于評估血液相容性的不同方面。例如，溶血反應決定了醫療器械、材料引起的紅細胞溶解程度和血紅蛋白的釋放。還可以設計其他特定的血液相容性測試，以在臨床應用過程中模擬醫療器械或材料的幾何形狀、接觸條件和流動動力學，并確定血液、材料和器械之間的相互作用。

- 對于直接與循環血液接觸的醫療器械：

無論接觸持續時間長短，如果在風險評估過程中未另外解決的話，美國FDA建議考慮進行溶血測試、補體激活和血栓形成測試。

- 對于僅與循環血液間接接觸的醫療器械：

間接溶血測試可能是合適的，因為間接接觸血液的器械通常不需要補體激活和凝血測試。

- ISO10993-4指出“短暫地或瞬態接觸循環血液的器械或器械部件（例如刺血針、皮下注射針頭、毛細管，使用時間少于1分鐘）一般不需要血液/器械相互作用測試”。

因此，應基于適當的風險分析來考慮進行血液相容性測試的必要性。

盡管通過ISO認證的測試是制定生物相容性測試計劃的良好起點，但是由于ISO10993-4和FDA建議的典型測試的特定設置，評估與循環系統接觸的醫療器械的血液相容性有時可能會遇到困難。

例如，氧合器和血液透析裝置具有較大的內表面積，這使得即使可以執行，但是也難以對血栓形成進行典型的視覺評估。此外，無法將各種外部器械（例如體外回路和其他將血液引導通過該設備并返回患者體內的設備）直接插入測試動物中，這使得FDA首選的犬體內血栓形成研究對這些特定器械毫無用處。因此，對于這些器械，應考慮使用另一套血栓形成的分析方法，以評估因預期用途可能引起的與血液相容性相關的風險。實例包括靜態測試，例如血小板和白細胞計數/激活以及部分凝血激活酶時間。

何時需要重新進行全面評估？

但是，在完成所有生物相容性測試之后發生變化的醫療器械又如何呢？制造商和監管機構每天都面臨這個問題。例如，制造和加工參數的變化會影響生物相容性。可能影響生物相容性的另一個常見變化是樹脂供應商的變化。但是，并非所有更改都需要對醫療器械的生物相容性（包括血液相容性）進行全面評估。

所有適用標準（包括ISO10993、FDA指導文件和ISO14971）中的指南都強調，重要的是應使用基于風險的方法來確定實施更改后真正需要進行哪些其他測試。

例如，FDA指南特別指出：“在評估器械變更時，申請者應具體說明變更是否會導致任何直接或間接接觸組織的部件發生變化，并且通常不需要進一步的生物相容性信息。但是，如果這一更改可能對未更改的直接或間接接觸組織的其他部件產生影響，則應進行生物相容性評估以評估更改的潛在影響。”

ISO10993-4還強調：“對已經臨床認可的器械的更改，應考慮其對血液/器械相互作用和臨床性能產生的影響。這類變動包括在設計、幾何形狀方面的改變，表面的變化或材料主要化學成分的變化，以及在材質、多孔性或其他性能方面的變化。”

總體而言，應根據具體情況考慮所有更改，并使用與特定醫療器械相關的生物相容性文件隨附的書面風險評估來應對。

根據美國FDA的建議，風險評估通常應從器械評估開始，包括器械的材料成分、制造過程、器械的臨床使用（包括預期的解剖位置）以及器械的使用頻率和持續時間、接觸類型。應根據可獲得的信息從生物相容性角度來確定潛在風險。這些風險包括與更改器械的物理或化學性能相關的風險，還有可能會更改器械物理化學性能的制造和加工方面的風險。必須對更改后的器械的血液相容性方面進行相同的評估。

如前所述，評估器械血液相容性的目的涉及兩個方面：

• 從材料中遷移出來的化學成分是否會對部件產生作用；

  
  

• 器械是否傾向于引起血栓形成或由于其表面特性而發生溶血。

換句話說，確定新材料是否會釋放出影響血液相容性的化學成分，或者設計上的更改是否影響所述器械的幾何形狀或表面特性，從而可能導致血栓形成。

根據FDA的指南，“僅評估材料的變化，而不評估器械的幾何形狀或表面特性，'靜態'條件測試（例如輕輕攪拌血液，而不模擬臨床流程）就足夠了。”因此，評估更改的設備的血液相容性的第一步應確定表面特性是否保持不變。表面特性由器械接觸血液的部件表面的光滑度（如裂縫或縫隙）定義。

這是評估的重要組成部分，因為由加工引起的表面變化即使是微米級的，也可能導致表面的幾何形狀變化或化學變化，進而可能引起不利的生物反應，即使該基材在類似應用中已有悠久的安全使用歷史。可以使用諸如掃描電子顯微鏡（SEM）之類的高分辨率顯微鏡技術來進行表面分析，以確定新的表面是否與該器械的先前版本類似。

如果證明表面特性相似，則可能不需要使用NAVI模型或同等替代動物模型進行體內血栓形成試驗。根據ISO10993-2，只有在證明動物試驗與其目的相關且可靠時，才認為該動物試驗是合理的，并且所產生的數據對于正確地表征和評估試驗材料在醫療器械的使用環境至關重要。因此，如果表面特性保持不變，則任何與表面摩擦相關的血液不相容性的總體風險都可以被認為較低，并且該器械與先前測試的配置類似。

考慮到這一點，當器械與血液接觸時，仍應評估新材料的可浸出成分是否會導致任何問題。FDA指南指出，“特別是一系列體外試驗，包括評估血小板（例如黏附、激活）和凝血系統（例如凝血酶-抗凝血酶復合物（TAT）、部分凝血激活酶時間（PTT）），也許可以代替體內血栓形成試驗。”

另一方面，PTT測試可測量醫療器械可提取成分形成血塊的能力或潛力。這是靜態體外測試的一個示例，可用于評估醫療器械與循環系統接觸的部件發生變化后可提取成分的情況。

因此，如果證明了其表面特性與該器械已經投放市場的版本相似，并且血液相容性和血栓形成性的篩查測試表明不良反應的可能性沒有升高，那么可以得出結論，該器械的新版本具有血液相容性，并且無需進一步測試其他與血液相容性相關的終點（ISO10993-4）。