對于有微生物檢驗要求的醫(yī)療器械生產企業(yè)，尤其是高風險醫(yī)療器械（包括無菌醫(yī)療器械、植入性醫(yī)療器械）生產企業(yè)而言，微生物學檢驗是其產品質量標準判斷中的重要指標。
開展醫(yī)療器械GMP檢查，有助于及時發(fā)現醫(yī)療器械生產過程中的合規(guī)性問題，降低后續(xù)風險。借鑒藥品GMP的成功經驗，醫(yī)療器械GMP在無菌室、微生物限度實驗室、陽性對照室的設置和布局要求，檢驗標準方面大量引用了藥品GMP的指導理念。
01、微生物檢驗實驗室組成及功能
對高風險醫(yī)療器械生產企業(yè)來說，需進行微生物檢驗的情況包括以下四種：廠房或檢驗室有潔凈度要求；生產工藝中使用純化水或注射用水；在非無菌產品出廠前對其初始污染菌控制水平有要求；無菌產品出廠前需進行無菌檢驗。
生產企業(yè)應根據不同檢查對象，選擇適宜且符合標準的檢測方法及相應判定指標。
典型的微生物檢驗實驗室由無菌室、微生物限度室及陽性對照室三部分組成，三部分各有分工。
無菌室
無菌室是用來檢驗無菌醫(yī)療器械及其原料、輔料是否無菌的場所。檢驗供試品是否被細菌和真菌污染，須在環(huán)境潔凈度萬級以下、局部潔凈度百級的單向層流空氣區(qū)域內或隔離系統中進行，檢驗全過程須嚴格遵循無菌操作要求，防止微生物污染。
微生物限度室
微生物限度室被用于終端滅菌醫(yī)療器械滅菌前的初始污染菌、產品初包裝的初始污染菌、潔凈區(qū)環(huán)境和工藝用水的微生物檢測，以及無菌過濾器的驗證、環(huán)境及設備消毒效果的驗證、滅菌效果的驗證等。
陽性對照室
陽性對照室被用于無菌試驗所需的陽性對照菌種及菌懸液的制備，培養(yǎng)基的適用性檢查，以及方法適用性試驗所需的標準菌懸液的制備。陽性對照室中的操作多為有菌操作，對操作人員及操作環(huán)境造成污染的可能性大。因此，陽性對照室必須具有獨立的空調系統，且應達到環(huán)境潔凈度萬級以下、局部潔凈度百級的要求，室內空氣經空氣過濾裝置處理后直接排向室外。
02、微生物檢驗中的常見不符合項
筆者通過匯總2015~2018年自身參與及各地藥監(jiān)部門公開的對60余家高風險醫(yī)療器械生產企業(yè)的GMP檢查結果，調取其中與微生物檢驗有關的不符合項，并依據國家藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的指導原則及部分法規(guī)標準，對不符合項按特征類型進行歸類，總結出人員、潔凈區(qū)壓差、文件記錄、設施設備、計量校驗、初始污染菌控制、法規(guī)標準符合性及物料標識8個方面的共性缺陷項類型。
人員方面
相關質檢人員未定期接受衛(wèi)生和微生物學基礎知識、潔凈作業(yè)相關培訓。
新入職的檢驗員在未接受與其崗位要求相適應培訓的情況下即上崗。
培訓記錄表中缺少培訓具體內容和考核評價方法。
檢驗室高壓蒸汽滅菌器操作人員無操作資格證書和相關培訓記錄。
專職檢驗員不具備所從事的微生物檢驗的專業(yè)知識背景，在接受現場提問時無法完整回答微生物檢驗項目相關規(guī)定的內容。
相關人員未定期接受體檢，或健康證已過期。
潔凈區(qū)壓差方面
在微生物限度室、陽性對照室與更衣室之間，更衣室與更鞋室之間，更鞋室與外界非潔凈區(qū)之間無指示壓差的裝置。
陽性對照室與緩沖走廊之間的壓差顯示為正壓。
無菌室與室外大氣的靜壓差小于10帕。
壓差表損壞，開關門無反應。
文件記錄方面
未建立設備操作規(guī)程，操作規(guī)程未受控，現場存有已作廢文件。
未建立設備維護保養(yǎng)制度或規(guī)程，無相關維護保養(yǎng)記錄。
記錄簽名不全，相關記錄上無手寫簽名。
檢驗記錄造假。
記錄中信息缺失，無法滿足可追溯要求。
未提供原始檢驗記錄。
記錄中所描述的過程參數與文件規(guī)定不一致。
未制定對菌種傳代、使用和保存的管理規(guī)定，未見菌種的傳代、使用和銷毀記錄。
微生物檢驗用培養(yǎng)基無驗收標準及驗收記錄。
未進行清場，未能提供清場記錄。
設施設備方面
設施不足，如，未設置陽性對照室。
設備不足，如，微生物限度室中未設置對純化水進行微生物限度檢測用的薄膜過濾設備。
未在潔凈區(qū)開展微生物檢驗。
檢驗設備未設置在檢驗場所內。
檢驗場所環(huán)境條件不符合要求。
空氣凈化系統安裝位置不合理，不便于開展日常監(jiān)測及維護保養(yǎng)。
計量校驗方面
未對檢驗設備實施校準或檢定。
校準或檢定證書不在有效期內。
初始污染菌控制方面
未根據產品質量要求對產品的初始污染菌控制進行規(guī)定。
未根據控制文件要求對產品的初始污染菌進行檢測。
未對初始污染菌檢測記錄進行匯總和趨勢分析。
未對初包裝材料的初始污染菌檢驗作出規(guī)定并提供檢測記錄。
法規(guī)標準符合性方面
檢測依據顯示為《中國藥典》2010版，而非現行、有效的《中國藥典》2015版。
文件規(guī)定中引用的標準與實際操作時遵循的標準不一致。
物料標識方面
未對暫存物料的冰箱進行有效的物料標識管理，無法識別部分物料的名稱、配制狀態(tài)、檢驗狀態(tài)；未對陽性菌種標明傳代次數。
檢驗用試劑的信息標識不全，如，未對理化實驗室中的部分化學試劑標識其品名、濃度、配制時間等。
經過進一步統計可發(fā)現，微生物檢驗方面的常見共性缺陷項共36個。其中，文件記錄、人員、設施設備方面的共性缺陷在所有缺陷項中占比最高，分別約占27.8%、16.7%、16.7%。8個缺陷項類型的數量及所占比例情況按由高到低排列如表1所示。
通過以上分析可看出，微生物檢驗的常見共性缺陷項分布較廣，涵蓋人員、設備、物料、法規(guī)等各方面。這也反映出，大部分生產企業(yè)中的相關從業(yè)人員對近年來發(fā)布的相關配套指導原則、指南及行業(yè)標準，在理解和實施上存在不足，與應達到的標準相比存在較大差距。
醫(yī)療器械生產企業(yè)（尤其是無菌醫(yī)療器械、植入性醫(yī)療器械生產企業(yè)）對如何按法規(guī)標準規(guī)定、合規(guī)地開展微生物檢驗，了解有待深入，在微生物檢驗實驗室設計、檢驗人員培訓、檢驗記錄的準備等方面存在不足，有必要接受相關專項培訓并進行整改。
03
微生物檢驗現場檢查要點
監(jiān)管人員在進行現場檢查時應熟知每種檢驗的具體要求，重點檢查培養(yǎng)基種類，主要檢驗儀器，試劑的配制，以及對照試驗、培養(yǎng)基適用性等。
筆者針對上述常見共性缺陷項，結合自身在醫(yī)療器械行業(yè)中的從業(yè)及監(jiān)管經驗，就醫(yī)療器械GMP現場檢查中的微生物檢驗歸納出12條檢查要點（見表2），力求較全面地涵蓋現場檢查中監(jiān)管人員應重點關注的內容，并為企業(yè)開展自查自糾提供切入點。
